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科技創新

歐美GMP現場檢查常見問題解析

 

1.高活性藥品交叉污染問題

Q :我們有一個普通口服制劑車間,計劃申請FDA的現場檢查,但是我們廠區內還有另外一個頭孢類口服制劑車間,請問這種情況在進行FDA現場檢查時會有哪些風險?如何避免這些風險?

A :這是一個比較敏感的問題,不管是國內還是國際檢查。對于這個問題有幾個原則:1.要有足夠的空間距離來預防頭孢類粉塵的污染。通常,頭孢制劑車間與普通固體制劑車間的距離至少要保持在50m以上,同時要考慮這個普通固體制劑車間在整體廠區布局中的方位,比如是否在頭孢制劑車間的下風位,周邊是否有其他的影響源;2.要同時做好防止頭孢類產品擴散的措施,包括頭孢制劑車間的排風位置、普通固體制劑車間的進風位置、人流和物流流向等;3.在軟件程序上,要做好頭孢類物質的監測,以證明在目前的防護條件下是否有物質擴散。

Q :是否需要設置硬隔離措施,比如圍墻?

A :這不是必需的。美國FDA有一個關于抗生素控制的文件,叫做“Non-PenicillinBeta-Lactam Risk Assessment”,在這個文件里面,要求頭孢類藥物的粉塵必須被有效的“圍堵”。按照剛才我們說的,除了建立硬件和軟件上的“圍堵”之外,還要有數據證明這些措施是有效的,比如針對設置距離的問題,經驗值是可以參考的(比如30m,50m),但是這個距離值,需要有數據來證明,例如可以采用其他車間人員/物料入口處的擦拭、檢測等,只要有充足的數據證明,即使距離比較短,也是可以接受的。

Q :對于這些殘留的監測,標準是多少呢?

A :根據WHO和FDA的相關指南描述,目前被公認的標準應該是:使用目前比較先進的檢測方法(比如HPLC)應該是不能被檢出的。


2.原輔料取樣問題

Q :歐洲GMP要求對每一個包裝的原輔料都要進行取樣鑒別,但我們公司在實際執行時是有困難的,因為我們的原輔料批量比較多,每次會來幾百甚至上千件物料,如果每件都做到取樣鑒別需要花費相當多的人力物力,對于我們這種情況,有沒有比較好的建議?

A :關于無菌制劑使用的原料藥,在進貨驗收時,對其每一個包裝進行鑒別實驗是GMP明確的要求。對于此項要求,每一個企業執行的力度是不一樣的,有的企業并沒有將每件原料都進行了取樣鑒別。但是,如果進行國際認證,是要求嚴格按照這項標準執行,每一件原料都需要進行取樣鑒別。目前有一些企業可能會使用拉曼光譜的方法進行鑒別,對于拉曼光譜的方法,在美國藥典、中國藥典中都有相應的描述,但根據檢查經驗,美國FDA對拉曼光譜的使用比較認可,澳大利亞TGA并不是十分愿意接受這種方式。


3.倉庫溫度分布問題

Q :有人提出,庫房的溫度分布驗證要在滿載時進行,但是目前的倉庫狀態實際不可能達到滿載,對于這個問題應該如何解決?

A :滿載測試的目的是為了證明當倉庫達到最大裝載量時,它的溫度分布情況是符合要求的。如果倉庫裝載量從來沒有達到過滿載,那么目前階段使用最大的載荷進行驗證就可以。如果將來某一天超過了這個最大裝載量,那么需要進行再驗證。

Q :為了模擬滿載條件,使用模擬物料、模擬包裝進行填充是否可以?

A :如果能夠使用相似包裝的模擬物料填充后進行滿載的驗證是最好不過了,不過要注意,如果使用了替代物料,要注意物料的代表性(比如熱穿透、是否吸熱放熱等)和避免混淆。


4.工作服的管理

Q :公司內有不同潔凈級別的工作服,這些工作服在清洗、干燥時應該注意什么,不同級別的潔凈服能否在一起清洗,衣服洗完之后能否晾干?

A :工作服的清洗在企業管理中看似是一個小問題,但實際上是一個比較難解決的問題。在GMP中,對于潔凈服的管理有兩句話,第一句話是潔凈區的衣服在潔凈區清洗,第二句話是不同潔凈區的衣服分開清洗。第一句話好理解,潔凈服清洗的環境要和使用的環境相一致,大部分公司都能執行。第二句話中的“分開清洗”對于企業實際執行來說是比較困難的。有人會問,分開的方式是什么?是不同的洗衣房,不同的機器,還是不同時間?

我們在以往咨詢服務過程中也遇到了非常突出的問題。例如,某血液制品廠,會有11個洗衣房!因為血液制品工序比較多,比較復雜,比如一開始會使用到血漿,然后分離成各種血漿因子、白蛋白、球蛋白、淋巴因子等等,這些工序都是分開的,每一個分開的工序都要建立一個洗衣房。這些工序分開后,在病毒滅活前和滅活后又要建立不同的洗衣房,這樣下來會有十幾個洗衣房。

所以,我們要解決的問題是:什么是分開清洗?分開清洗的基本原則是:不同用途、不同區域的衣服清洗不能相互影響和交叉污染。潔凈服的“凈”主要有兩個方面:微粒方面的凈化和微生物方面的凈化,微粒方面的凈化主要通過清洗實現,微生物方面的凈化主要通過滅菌/消毒實現。不同級別、不同用途的工作服在清洗時不能有交叉污染,潔凈服清洗后,在整衣、轉運、干燥、消毒/滅菌不能有二次污染。很顯然,如果潔凈服清洗后長時間自然晾干,晾干過程中就會有二次污染的可能。所以潔凈服的管理要注意,要分開清洗、不要有二次污染。


5.產品共線問題

Q :我們公司主要生產抗腫瘤注射劑,在歐洲或美國申報的時候,最終滅菌注射劑和非最終滅菌注射劑是否可以共線?

A :對于這個問題有兩點需要把握:最終滅菌產品和非最終滅菌的產品共線是不值得鼓勵的,它們主要有兩點不同:生產工藝不同、操作的要求不同,僅從這兩點不同上,就有充足的理由來拒絕兩者共線生產。如果都按照高標準要求去執行理論上是可以的,但是必然會造成最終滅菌制劑的生產成本增加。GMP強調的是“適合與不適合”而不是“可以與不可以”,所以從這個角度來說,不到萬不得已,絕對不會鼓勵最終滅菌產品和非最終滅菌產品共線生產。

Q :抗腫瘤藥品和抗腫瘤輔助藥品是否可以共線?(抗腫瘤藥品是具有細胞毒性的)

A :具有細胞毒性的抗腫瘤藥品是明確要求專用設備生產的。使用清潔驗證數據來證明可以將抗腫瘤藥品清潔干凈,不會對下一個產品造成污染是一個比較理想的狀態,對于細胞毒性的抗腫瘤藥物來說,它的致毒風險很大,如果新建工廠,堅決不會鼓勵細胞毒性的抗腫瘤藥品和其他藥品共線生產。另外需要注意,并不是所有問題都可通過驗證數據來說明風險是不存在的,這是一個誤區,并不是所有的硬件缺陷都可以通過軟件來彌補,需要對風險進行全面的評估,而不是只依靠驗證的數據。


6.培養基模擬灌裝

Q :在國內申報注射劑產品的時候,一個產品有多個規格,在做培養基模擬灌裝時,應該如何設計實驗,是否要求每個規格都進行培養基模擬灌裝實驗,還是找出具有代表性的規格就可以?

A :需要通過風險評估的手段來判定是否每個規格都進行培養基模擬灌裝實驗,在進行評估時,需要考慮的方面主要包括小瓶的高低、開口的大小、灌裝速度、批量等。如果通過風險評估,能夠選出具有代表性的情況,那么可以以此種風險最高的情況為代表進行驗證,比如產品規格不同,但是使用相同的小瓶,那么可以選擇灌裝時間最長的情況,又比如瓶子高低一致,灌裝時間也一樣,但是瓶子的粗細(瓶口大小)不一樣,那么可以選擇開口最大的小瓶作為培養基模擬灌裝的對象);如果進行風險評估后,無法判斷各個規格之間的明顯風險差異,那么這幾種規格都需要進行培養基模擬灌裝驗證,比如幾種不同的規格使用的小瓶高低、大小、粗細、灌裝時間等均不一致,沒有明顯的風險差異,那么都需要對這幾種規格進行驗證。


7.變更控制

Q :在無菌過濾工序中,變更了除菌過濾器的供應商,但是過濾器的材質不變,是否需要做溶出物和相容性的驗證?

A :需要進行溶出物和相容性的驗證,因為變更了過濾器的供應商,生產過濾器的工藝、使用的原材料、溶劑、助劑等都有可能發生了變化,這些變化是我們不能控制的,所以還是需要進行溶出物和相容性的驗證的。


8.注冊變更

Q :我們是一家制劑公司,已經進行了歐洲的注冊,我們想變更API供應商,由A供應商變更到B供應商,但是這個新API供應商B只有美國的DMF文件,沒有歐洲的EDMF文件,那么,B供應商是否還需要歐洲歐洲的EDMF文件,進行歐洲的注冊程序?

A :這個問題涉及到注冊變更,不僅涉及到注冊文件的提交方式,還需要評估新的供應商是否會影響到制劑的質量。對于此問題首先要按照注冊變更的程序提交變更申請,歐洲注冊資料的提交方式不限,三種提交方式都可以。

Q :如果這個新的API供應商提交CEP是否需要申請現場檢查?

A :是否對API供應商進行現場檢查需要官方來評估,一般情況下,會要求制劑商的QP對供應商檢查。

Q:我們使用只持有美國DMF的供應商,是否存在這樣一種風險:這個供應商不能通過歐洲的GMP現場檢查?

A :是有這種風險的,這個主要是GMP符合性的問題。歐洲和美國同屬于ICH成員國,在GMP檢查結果上有一定程度的互認,至少在歐洲的一些成員國中是認可美國FDA的GMP檢查結果的。另外一個方面,對于歐洲來說,API生產商的GMP檢查不是必須的,一般是指定給制劑商的QP,對API供應商的控制,更多是制劑商QP的責任。

A :另外補充一點,這個大問題一共涉及到三個方面:1)變更API供應商都需要執行什么程序、提交哪些資料,向誰提交?2)API供應商的注冊資料以什么方式提交?3)API生產商的GMP符合。解決了這三個方面,這個大問題就解決了。


9.歐洲注冊問題

Q :我公司計劃做一種仿制API,中國和歐盟都有這種API,在進行歐洲注冊時,應該選擇哪一種API作為參比樣品?

A :API沒有參比樣品的概念,只要產品能夠滿足EP收載的質量標準即可。


10.工藝驗證問題

Q :想了解一下設備的PQ與PV的關系,PQ是否必須要用API去做,是否可以用空白樣品來做,如果可以的話,是否還需要做一些評估等工作?PQ與PV可否同時做?

A :理論上可以選擇替代物料進行設備的性能確認,替代物料的物理性質例如堆密度、粒徑分布、流動性等應該和生產的API類似,但是實際上不容易執行。在進行PQ時,使用實際物料是最合適的,如果有合適的替代物料,也可以使用替代物料,另外,一定情況下性能確認可以與工藝驗證同步進行,但是需要做前驗證。


11.廠房設計問題

Q :在廠房設計中,非無菌廠房的男、女更衣室是否要分開?

A :男更衣室和女更衣室是否分開在GMP上沒有原則要求,主要看員工更衣是否方便。

Q :更衣室中關于“退更”的問題,什么情況下需要建立獨立的“退更區”?

A :是否建立單獨的“退更區”,判定的原則是:在退出潔凈區時是否會對退出路徑造成污染。在GMP附錄中,只有對于A/B級區域建議增加單獨的“退更區”,這是為了防止微生物的污染,對于C級區、D級區沒有要求。如果潔凈區有微生物、病毒或其他交叉污染時(比如毒性藥品、高活性藥品),建議建立單獨的“退更”,以防止污染“進更通道”。

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